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無需HCN 南方科技大學與武漢大學實現烯烴不對稱氫氰化

來源: | 2019-07-28 20:47:12 | 人氣:

導讀:腈是合成化學中需要的組織單元,通過切當的轉化可取得醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他產物。人們熟知的己二腈是一種緊要的化工原料,可用于生打造聚酰胺纖維的兩端體己二胺,進而制

腈是合成化學中需要的組織單元,通過切當的轉化可取得醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他產物。人們熟知的己二腈是一種緊要的化工原料,可用于生打造聚酰胺纖維的兩端體己二胺,進而制備工程塑料尼龍66、尼龍610等。早在20世紀60年代后期,美國杜邦公司便進行了從財富原料1,3-丁二烯出發,在Ni催化劑的感化下與HCN加成少許生制作己二胺,年打造量跨越每一年10萬噸。 

 

▲己二胺的合成唱功(圖片源頭:參照質料[1]) 

除此以外,手性的腈照樣多種藥物活性分子的須要藥效團,如具有鎮痛作用的naproxen、flurbiprofen,用于醫治糖尿病的vildaglitin、anagliptin等。今朝合成手性腈的辦法首要包括:(1)以烯烴作為原料,在手性Pd或Ni催化劑的勸化下進行不對稱氫氰化;(2)以醛/酮、胺或相應的亞胺作為原料,在手性過渡金屬及無機份子催化劑的感化下發生舛誤稱Strecker反響。但是,以上方法大多需要使用劇毒的HCN作為氰化試劑,或使用TMSCN、氰丙醇等可打造生CN-的氰化物到場反饋,反響獨霸及后措置的安然性不絕是困擾人們的問題。 

 

▲囊括手性腈布局的藥物(圖片源頭:參考資料[1]) 

 

▲以往進行的烯烴紕謬稱氫氰化(圖片源頭:參照原料[1]) 

克期,南方科技大學的張緒穆教給與武漢大學的呂輝教授相助,報導了一種無需使用氰化物就可完成烯烴氫氰化的門徑。反饋經由烯烴氫甲酰化/醛胺縮合/氮雜Cope打消一系列勾搭歷程,能以高制作率、高對映決議性實現等多種一致組織烯烴的差遲稱氫氰化。這些勾串反響能以一鍋法完成,相關任務揭曉在無名化學期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。 

 

▲無需使用氰化物的烯烴舛錯稱氫氰化(圖片來源:參考原料[1]) 

整體來看,該工作中創建氰基碳根源于氫甲酰化歷程,氮則來源于第二步到場反響的胺,所觸及的三步反饋均進行較為幼稚,引入氰基的法子難度不大,其難點在于設計舛訛稱的氫氰化反響。 

咱們來詳細闡發一下這種方式。反饋的第一步波及Rh催化劑問鼎的烯烴甲酰化歷程,這一轉化可高效地在分子中引入醛基官能團,并進一步借此設計甲酰基疏導的串聯反饋。以往人們便顛末這種門路設計了烯烴的氫氨甲基化、氫甲酰化/Fischer吲哚合成反饋、氫甲酰化/Wittig反應等勾結歷程。但是,甲酰基疏通溝通的舛錯稱串聯反應十分具有尋釁性。以本文報道的謬誤稱氫氰化為例,完成過錯稱氫甲酰化后,第二步反響波及胺對醛的親核加成,隨后脫水縮合組成響應的亞胺。但因為體系呈堿性,這一過程可陪同著造成烯胺的副反應,由此使反應兩頭體外消旋化。如何避免胺加成后造成烯胺便成為壓制外消旋化的環節。 

 

▲氫甲酰化/醛胺縮合/氮雜Cope撤銷勾搭過程大約涉及的反響(圖片根源:參照原料[1]) 

作者以為,將胺換作相應的肼與手性的醛兩端體反饋,造成的腙更加堅決,可減速脫水縮合歷程,減少外消旋化的趨勢。而決定切合的肼對該反應也尤其重要,作者發現,1-氨基哌啶(C)可順遂插足反應造成終極打造物腈,但其對映抉擇性并不理想,起因在于第二步脫水縮當令的速度仍不敷快,反響中間體發生外消旋化;而1-甲基苯基肼(A)參預反響實踐上可以通過構成共軛勸化較強的芳基腙進一步加速脫水縮合,預防副反應發生,但構成的腙無奈參與第三步氮雜Cope消弭,是以無預期制造物組成。由此可見,他們仍需要采取另外手腕用意這一問題。 

 

▲苯乙烯甲酰化后與一致肼發生反響的成績(圖片來源:參照材料[1]) 

作者想到在細碎中加入此外添加劑來美化該反應,原則上這種精力既需要能減速脫水縮合削減外消旋化,又不能擾亂氫甲酰化與氮雜Cope消弭其他反響進程。加入吻合的Br?nsted酸可中和瑣細的堿性,減少造成烯胺的趨勢,并放慢脫水縮合。最終他們發明,苯甲酸作為增加劑可以明顯進步打造物的對映決定性。 

 

▲反饋前提的優化(圖片來歷:參考質料[1]) 

該反饋對一系列單承辦、1,2-二代替以及1,1-二庖代的烯烴都具有良好的實用性,還可完成克量級縮減規模的制備,制作率和決議性不會受到顯明的影響。與此同時,作者還以合成治療糖尿病的藥物vildaglitin、anagliptin為例,從1r停航,經由進程這一勾結進程完成為了手性N-叔丁氧羰基-2-氰基吡咯烷(S)-2r緊要兩端體的合成,顯露了該方法在實際應用中的必要代價。 

 

▲底物適用范圍的察看(圖片根源:參照質料[1]) 

 

▲烯烴過失稱氫氰化的實際使用(圖片泉源:參考質料[1]) 

從程序經濟性來看,直接使用氰化物在分子中引入氰基簡單高效,但其中存在的安然隱患讓許多人談“氰”色變。張緒穆與呂輝傳授課題組進行的差錯稱氫氰化反響則逃避了這一問題,讓人們在實驗室合成條件下可以更保險地實現氰基官能化,抵達異樣的目標,但反饋歷程絕對煩瑣,成本較高。到底抉擇哪一種法子,仁者見仁,智者見智。 

參照材料 

[1] Xiuxiu Li et al., (2019). Asymmetric Hydrocyanation of Alkenes without HCN. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201906111 

原標題:有“氰”者色變,無“氰”者安心:無需HCN,南邊科技大學與武漢大學實現烯烴舛錯稱氫氰化 


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