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三十年來,人類如何征服了千年丙肝病毒?

來源: | 2019-07-29 14:30:59 | 人氣:

導讀:說起中國發病率第一的傳染病——肝炎,大多數人的第一反應是“乙肝”,而不會注意到它的姐妹“丙肝”。中國肝炎防控基金會近年的一項公眾調查顯示,只有38%的人聽說過丙肝,遠低于

說起中國發病率第一的傳染病——肝炎,大多數人的第一反應是“乙肝”,而不會注意到它的姐妹“丙肝”。中國肝炎防控基金會近年的一項公眾調查顯示,只有38%的人聽說過丙肝,遠低于對甲肝(91%)和乙肝(95%)的認識。在中國最早查出感染丙肝的患者間,甚至還流傳過“你有丙肝”“我有餅干?”這樣沉重的玩笑。

與其低知曉度形成鮮明對比的是其高危害性。同樣是以血液傳播,同樣會發展成慢性肝炎,同樣會引發肝硬化和肝癌,丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多,往往能在人身上潛伏20-30年,且一有癥狀已成重病,迄今為止尚未有針對性疫苗。



▲丙肝病毒能在人體內潛伏20-30年,在全球感染的人數達到了1.8億(圖片來源:CDC [Public Domain])

不了解、不重視、不治療,讓丙肝從局部地區的病例,逐漸變成中國第五大傳染病。而在中國之外,丙肝也從未停止攻城掠地的腳步。20世紀70年代,蘇格蘭地區就曾出現丙肝病毒的大肆傳播;在日本和意大利,50-60%的肝癌由丙肝病毒所引起;在美國,丙肝造成的死亡人數甚至超過了艾滋病。據世界衛生組織(WHO)統計,全球逾1.8億人感染了丙肝病毒,感染率破3%。冰山之下還有大批尚未被發現的病毒感染者和攜帶者,稍不留意,下一個感染者可能就在你我之間。

所幸,在第八個世界肝炎日到來之際,人類與丙肝的斗爭已經取得可圈可點的勝利,科學家的努力付出讓我們看到了徹底攻克丙肝的希望。

千年病毒在戰場埋下的根

被現代醫學確認的丙肝病毒,最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現代以來丙肝的爆發和傳播,則更像是二戰戰場上擴散開來的一團烏云。《病毒學雜志》的一篇研究,在對全球丙肝病例數據進行分析后,猜測性地把丙肝傳播和二戰時的野戰醫院聯系到一起,認為匱乏的醫療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰爭結束后攜帶或感染病毒的士兵,又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。



▲丙肝的傳播可能與二戰有關(圖片來源:USMC [Public domain])

目前我們還沒辦法真正確定二戰和丙肝傳播的直接相關性,但可以確定的是,二戰對丙肝病毒發現和治療起到了推動。在二戰結束后不久的1947年,一些科學家基于過往經驗和二戰士兵肝炎病例,建設性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在,為現代醫學探索病毒性肝炎敲開了一扇窗,也間接帶動了丙肝病毒的發現和治療。

揪出隱匿的病毒

最初,人們推測甲肝病毒經由口-糞傳播,而乙肝病毒經由血液傳播。接下來的十幾年當中,科學家們試圖找到這兩種肝炎的“元兇”,并以此研發更好的治療藥物,來對抗病毒性肝炎對人類健康的威脅。

1965年之后,人們推測中的乙肝和甲肝病毒相繼被發現,但當時的一位科學家哈維·阿爾特(Harvey J.Alter)教授很快發現,它們并不是肝炎病毒的全部。因為,在輸血后發現的肝炎樣本中,有近80%病例既不屬于乙肝也不屬于甲肝。這也就意味著,存在第三種肝炎病毒,和乙肝病毒一樣,以血液等體液為傳播途徑,隱匿在人群中無聲地傳播,成為影響輸血乃至人類健康的潛在風險。

在之后長達15年的時間里,受當時的醫學研究手段所限,阿爾特教授和他的團隊都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能,給世界豎起了安全的防護墻——通過增加輸血檢測指標,將輸血后病毒性肝炎的感染從33%降低至4%;并為病毒的發現留下了線索——在黑猩猩身上培養神秘的第三種肝炎的感染血清,并將它留給能破解密碼的接任者。



▲由于發現丙肝病毒可通過血液傳播,并找到了精準的檢測方法,阿爾特教授與霍頓教授獲得了2000年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克獎官網截圖)

1989年,邁克爾·霍頓(Michael Houghton)教授和他的團隊接過了接力棒。利用分子生物學克隆技術,他們分離出了丙肝病毒的RNA片段(HCV-RNA),讓丙肝檢測從以往的排除法發現,進入到了精準化發現的新階段。

通過這個技術,科學家得以檢測出:88%既不屬于乙肝也不屬于甲肝的病例,正是丙肝!這樣的檢測被迅速應用于世界范圍內的輸血及血制品篩查,到1992年隨著技術的改進,丙肝病毒幾乎從輸血及血制品供應中絕跡,每年讓數百萬患者免受丙肝感染。

給丙肝病毒以“生命”

在完成“發現丙肝病毒”這關鍵且艱難的一步后,故事本應沿著“從確定分子,到尋找靶點,再到對癥下藥”的常規路線順利走下去,但很快躊躇滿志的科學家就遇到了新麻煩:丙肝病毒極難在實驗室環境下進行復制。巧婦難為無米之炊,得不到實驗材料的科學家要如何研究丙肝的病毒構成和生命周期?又要用什么來研發針對性的抗病毒藥物?



▲巴滕施拉格教授與萊斯教授因在丙肝病毒體外培養中的貢獻,與重磅丙肝新藥sofosbuvir的研發團隊負責人邁克·索非亞(Michael Sofia)博士共享了2016年的拉斯克臨床醫學研究獎(圖片來源:拉斯克獎官網截圖)

問題又回到了丙肝病毒本身。來自美國華盛頓大學圣路易斯分校的查爾斯·萊斯教授(Charles Rice)和來自德國的拉爾夫·巴滕施拉格教授(Ralf Bartenschlage)在攻克“讓活細胞被丙肝病毒感染”這個難題上,取得了突破。

萊斯教授比較了大量從患者體內分離出的丙肝病毒RNA,并找到了它們的“共有序列”(consensus sequence)。這條“標準”RNA注入到猩猩體內后,成功引起了丙肝感染。兩年后,在萊斯教授的研究基礎上,巴滕施拉格教授更進一步找到了首個能讓丙肝病毒進行高效復制的細胞系。又過了一年,萊斯教授也在《科學》雜志上報道了由他的團隊獨立開發出的全新細胞系。

這兩則重磅消息引爆了整個學術圈與工業界——人們終于有了能用來篩選丙肝藥物的工具,為開發直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)奠定了基礎。

黑夜雖漫長,但黎明已到來

在這個基礎奠定之前,丙肝被視為極難治療的一種肝病,唯一有效的治療方案是干擾素合并利巴韋林(一種廣譜抗病毒藥物),但這樣“盲人摸象”式的“標準方案”會引起極大的副作用。科學家一直在探索丙肝治療的針對性抗病毒藥物,以避免“友軍炮火”對身體其他部位的傷害。在實驗室成功培養出丙肝病毒,為科學家研究其成分和生命周期提供了必要條件。

通過不斷實驗篩選,科學家發現NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點的潛力。其中NS5B聚合酶直接負責病毒的RNA復制;NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結構蛋白水解成熟,是丙肝病毒生活周期所必須的;而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區,且NS5A對丙肝病毒的復制有調節作用。如果能開發藥物,有效針對這些靶點,就可以極大地干擾丙肝病毒復制,讓它們“斷子絕孫”。



▲作為首批直接抗丙肝病毒藥物,特拉匹韋彰顯了更高的抗病毒活性和良好的安全性與耐受性(圖片來源:Edgar181 [Public Domain])

2011年,特拉匹韋(telaprevir)等首批直接抗丙肝病毒藥物經美國FDA批準上市。試驗結果顯示,與此前治療丙肝的“標準方案”相比,靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療后,特拉匹韋結合干擾素和利巴韋林的三聯療法,使89%的受試者血液內檢測不到丙肝病毒(SVR 89%),療效明顯優于使用干擾素和利巴韋林治療的對照組(SVR 44%)。盡管相關療法依舊存在副作用,但也讓丙肝患者首次看到了治愈的希望。



▲重磅丙肝藥物sofosbuvir的分子結構式(圖片來源:Yikrazuul [Public domain])

2013年,NS5B抑制劑索非布韋(sofosbuvir)的誕生是科學家在丙肝攻堅史上樹立的一座里程碑。它是首個無需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒藥物,徹底變革了丙肝的治療,讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗中索非布韋展示出了對丙肝2型和3型患者100%的治愈率!學界著名期刊《細胞》雜志稱其為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一”,藥明康德也有幸能有機會參與這一重磅新藥的發現。2017年,索非布韋經CDE優先審評程序通過審批進入中國市場。

開啟丙肝治療新紀元

繼索非布韋之后,國內外更多DAAs藥物被研發上市,讓全球丙肝患者看到治愈的希望。藥明康德也助力了全球丙肝患者治愈的新藥研發過程。先后幫助默沙東和歌禮將新藥擇必達(Zepatier)和戈諾衛(Ganovo)帶到了丙肝病患的身邊。

前者擇必達,因為滿足了更多不同基因型丙肝患者的治療需求,被FDA認定為突破性療法,其研發團隊更是獲得了由美國化學會頒發的化學英雄獎,這是化學領域最具重量的獎項之一。值得一提的是,三位藥明康德員工Nigel Liverton博士、胡斌博士和鐘濱博士因為在這款新藥問世過程中的貢獻,也位列獲獎名單中。



▲出席2017“化學英雄”頒獎典禮的Zepatier(elbasvir/grazoprevir)研發團隊

后者戈諾衛,是首個由中國本土企業開發的直接抗病毒藥物,也是中國藥品上市許可持有人制度(MAH)試行后首個上市的創新藥物,戈諾衛的合作伙伴——藥明康德子公司合全藥業也因此成為首個支持獲批創新藥的受托企業。2018,戈諾衛經CDE優先審評程序通過審批并上市,成為治愈丙肝的中國力量。

與此同時,如泛基因型丙肝治療藥物“吉三代”丙通沙(sofosbuvir/velpatasvir)等更多具有突破性意義的新藥,也在科學家的探索中誕生,成為全球共同努力控制和消除丙肝的基石。

未完待續的征程

在醫學史上,只有屈指可數的慢性疾病能夠被治愈,丙肝正是其中的一種。根據《內科學年鑒》上發表的一項新的研究,基于現有的篩查和治療手段,到2036年,曾經在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病,世界衛生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標。



▲現有的丙肝療法已能在短短2-3個月內,以90%以上的成功率治愈所有主要類型的丙肝!(圖片來源:世界衛生組織)

與丙型肝炎的斗爭似乎已經進入了尾聲,但科學家的努力還沒有結束。目前,甲肝和乙肝都已經有了預防疫苗,但丙肝還沒有疫苗。與甲肝和乙肝病毒相比,丙肝病毒更容易變異,這給丙肝疫苗開發工作帶來了復雜的挑戰。此外,在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠,面對少部分丙肝病患未滿足的醫療需求,我們需要繼續投入研發力量,同時也需要進一步降低研發成本,讓好醫好藥盡早惠及全球病患。

過去三十年,科研人員和產業人士的共同努力,讓我們看到了丙肝治愈的奇跡,也給我們帶來了探索前路的勇氣。未來,還會哪些重磅藥物問世?讓我們拭目以待。


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